Macular dystrophies associated with Stargardt-like phenotypes / Distrofias maculares associadas a fenótipos Stargardt-like

ABSTRACT Purpose: Stargardt-like phenotype has been described as associated with pathogenic variants besides the ABCA4 gene. This study aimed to describe four cases with retinal appearance of Stargardt disease phenotypes and unexpected molecular findings. Methods: This report reviewed medical records of four patients with macular dystrophy and clinical features of Stargardt disease. Ophthalmic examination, fundus imaging, and next-generation sequencing were performed to evaluate pathogenic variants related to the phenotypes. Results: Patients presented macular atrophy and pigmentary changes suggesting Stargardt disease. The phenotypes of the two patients were associated with autosomal dominant inheritance pattern genes (RIMS1 and CRX) and in the other two patients were associated with recessive dominant inheritance pattern genes (CRB1 and RDH12) with variants predicted to be pathogenic. Conclusion: Macular dystrophies may have phenotypic similarities to Stargardt-like phenotype associated with other genes besides the classic ones.

RESUMO Objetivo: Fenótipos Stargardt-like já foram asso-ciados a variantes patogênicas no gene ABCA4. O propósito desse estudo é descrever quatro pacientes com achados retinianos semelhantes a doença de Stargardt com resultados moleculares diferentes do esperado. Métodos: Esse relato fez a revisão de prontuários médicos de quatro pacientes com distrofia macular e achados clínicos sugestivos de doença de Stargardt. Foram realizados avaliação oftalmológica, exames de imagens e testes usando next generation sequencing para avaliar variantes patogênicas associadas aos fenótipos dos pacientes. Resultados: Os pacientes apresentavam atrofia macular e alterações pigmentares sugerindo achados clínicos de doença de Stargardt. Dois pacientes foram associados a genes com herança autossômica dominante (RIMS1 e CRX) e dois pacientes foram associados a genes com herança autossômica recessiva (CRB1 e RDH12) com variantes preditoras de serem patogênicas. Conclusão: Distrofias maculares podem ter similaridades fenotípicas com fenótipo de Stargardt-like associados a outros genes além dos classicamente já descritos.

Genetic polymorphisms and their effects on the severity of silicosis in workers exposed to silica in Brazil / Polimorfismos genéticos e seus efeitos na gravidade da silicose em trabalhadores expostos à sílica no Brasil

ABSTRACT Objective: Silicosis is a pneumoconiosis characterized by fibrosis of the lung parenchyma caused by inhalation of silica particles. Genetic factors might play a role in the severity silicosis. We sought to evaluate the influence of polymorphisms in the ACE, FAS, FASLG, NOS2, IL1RN, FAM13A, TGFB1, and TNF genes on the severity of silicosis. Methods: Nine polymorphisms were genotyped by PCR in a sample of 143 patients with silicosis in the state of Rio de Janeiro, Brazil. Results: Fifty-seven patients (40%) were classified as having simple silicosis and 86 (60%) were classified as having complicated silicosis. The TT genotype of rs1800469 in the TGFB1 gene showed a protective effect for complicated silicosis (OR = 0.35; 95% CI, 0.14-0.92; p = 0.028) when compared with the other two genotypes (CC+CT). The polymorphic T allele of rs763110 in the FASLG gene (OR = 0.56; 95% CI, 0.31-0.99; p = 0.047), as well as a dominant model for the T allele (TT+CT: OR = 0.37; 95% CI, 0.15-0.96; p = 0.037), also showed a protective effect. When patients with simple silicosis despite having been exposed to silica for a longer time (> 44,229 hours) were compared with patients with complicated silicosis despite having been exposed to silica for a shorter time, the T allele of rs763110 in the FASLG gene (OR = 0.20; 95% CI, 0.08-0.48; p < 0.0001), as well as dominant and recessive models (OR = 0.06; 95% CI, 0.00-0.49; p = 0.01 and OR = 0.22; 95% CI, 0.06-0.77; p = 0.014, respectively), showed a protective effect against the severity of silicosis. Conclusions: It appears that rs1800469 polymorphisms in the TGFB1 gene and rs763110 polymorphisms in the FASLG gene are involved in the severity of silicosis. Given the lack of studies relating genetic polymorphisms to the severity of silicosis, these results should be replicated in other populations.

RESUMO Objetivo: A silicose é uma pneumoconiose caracterizada por fibrose do parênquima pulmonar causada por inalação de partículas de sílica. Fatores genéticos podem desempenhar um papel na gravidade da silicose. Nosso objetivo foi avaliar a influência de polimorfismos dos genes ACE, FAS, FASLG, NOS2, IL1RN, FAM13A, TGFB1 e TNF na gravidade da silicose. Métodos: Nove polimorfismos foram genotipados por meio de PCR em uma amostra composta por 143 pacientes com silicose no estado do Rio de Janeiro, Brasil. Resultados: A silicose foi classificada em simples em 57 (40%) dos pacientes e em complicada, em 86 (60%). O genótipo TT do polimorfismo rs1800469 do gene TGFB1 teve efeito protetor contra a silicose complicada (OR = 0,35; IC95%: 0,14-0,92; p = 0,028) em comparação com os outros dois genótipos (CC+CT). O alelo T polimórfico do polimorfismo rs763110 do gene FASLG (OR = 0,56; IC95%: 0,31-0,99; p = 0,047) e um modelo dominante do alelo T (TT+CT: OR = 0,37; IC95%: 0,15-0,96; p = 0,037) também tiveram efeito protetor. Quando se compararam os pacientes que tinham silicose simples com um tempo maior de exposição à sílica (> 44.229 horas) àqueles que tinham silicose complicada com um tempo menor de exposição à sílica, o alelo T do polimorfismo rs763110 do gene FASLG (OR = 0,20; IC95%: 0,08-0,48; p < 0,0001) e modelos dominantes e recessivos (OR = 0,06; IC95%: 0,00-0,49; p = 0,01 e OR = 0,22; IC95%: 0,06-0,77; p = 0,014, respectivamente) tiveram efeito protetor contra a gravidade da silicose. Conclusões: Polimorfismos rs1800469 do gene TGFB1 e polimorfismos rs763110 do gene FASLG parecem estar envolvidos na gravidade da silicose. Como há poucos estudos que tenham estabelecido relações entre polimorfismos genéticos e a gravidade da silicose, esses resultados devem ser replicados em outras populações.

Identification of key genes for type 1 diabetes mellitus by network-based guilt by association

SUMMARY OBJECTIVE This study aimed to propose a co-expression-network (CEN) based gene functional inference by extending the "Guilt by Association" (GBA) principle to predict candidate gene functions for type 1 diabetes mellitus (T1DM). METHODS Firstly, transcriptome data of T1DM were retrieved from the genomics data repository for differentially expressed gene (DEGs) analysis, and a weighted differential CEN was generated. The area under the receiver operating characteristics curve (AUC) was chosen to determine the performance metric for each Gene Ontology (GO) term. Differential expression analysis identified 325 DEGs in T1DM, and co-expression analysis generated a differential CEN of edge weight > 0.8. RESULTS A total of 282 GO annotations with DEGs > 20 remained for functional inference. By calculating the multifunctionality score of genes, gene function inference was performed to identify the optimal gene functions for T1DM based on the optimal ranking gene list. Considering an AUC > 0.7, six optimal gene functions for T1DM were identified, such as regulation of immune system process and receptor activity. CONCLUSIONS CEN-based gene functional inference by extending the GBA principle predicted 6 optimal gene functions for T1DM. The results may be potential paths for therapeutic or preventive treatments of T1DM.

RESUMO OBJETIVO O objetivo deste estudo é realizar uma inferência funcional genética baseada na rede de coexpressão (CEN), expandindo o escopo do princípio de "Culpa por Associação" (GBA - Guilt by Association) para prever as funções genéticas do diabetes mellitus tipo 1 (T1DM). MÉTODOS Primeiro, os dados transcritos do T1DM foram recuperados do repositório de dados genômicos para a análise dos genes diferenciais (DEGs), e foi gerada uma CEN diferencial ponderada. A área sob a curva ROC (AUC) foi escolhida para determinar a métrica de desempenho para cada termo de Ontologia Genética (GO). A análise da expressão diferencial identificou 325 DEGs no T1DM, e a análise de coexpressão gerou uma CEN diferencial com aresta de peso >0,8. RESULTADOS Um total de 282 anotações de GO com DEGs >20 foram mantidas para inferência funcional. Ao calcular a pontuação de multifuncionalidade dos genes, a inferência da função genética foi realizada para identificar as funções genéticas ideais para T1DM com base na lista de classificação genética ideal. Considerando um valor de AUC >0,7, foram identificadas seis funções genéticas ideais para a T1DM, tais como a regulação do processo imunológico e da atividade dos receptores. CONCLUSÕES A inferência funcional genética baseada em CEN, ao expandir o princípio de GBA, previu seis funções genéticas ideais para o T1DM. Os resultados podem ser caminhos potenciais para tratamentos terapêuticos ou preventivos do T1DM.

Polymorphisms of the Dopamine beta-hidroxylase gene and its association with bovine temperament / Polimorfismos del gen Dopamina beta hidroxilasa y su asociación con temperamento bovino / Polimorfismos no gene dopamina beta hidroxilase e sua associação com temperamento bovino

Temperament in bovines is defined as behavior in response to human handling and is influenced by the sympatheticadrenal system. The bovine Dopamine beta-hidroxylase (DBH) gene is located on chromosome 11 and codes for the Dopamine beta hidroxylase enzyme, essential por the synthesis of this neurotransmitter. Simple nucleotide polymorphisms (SNP) have been identified on exon 12, possibly associated with changes in bovine temperament. The aim of this study was to find polymorphisms in this region and associate them with temperament traits in BON (Blanco Orejinegro - Bos taurus taurus), fighting bulls (Bos taurus taurus) and Brahman (Bos taurus indicus) cattle breeds. A total of 80 individuals were used to evaluate chute behavior (CB) and flight speed (VS), and in 52 of them a 702bp fragment in exon 12 of the gene was sequenced, identifying 22 haplotypes. The mínimum number of haplotypes (4), the lowest nucleotide diversity (0,0012±0,0011) and the highest fixed loci number were found on fighting bulls. Moderate differentiation between the populations was observed with the lowest genetic distance (FST=0.03309) between Bos taurus taurus breeds. Differences in VS were observed (p<0.05) being lower in BON males than in Brahman (1.45±0.61 and 2.02±0.74 respectively) and in Brahman females than in Fighting bull females (1.05±0.58 y 2.23±0.80 respectively). Even though no association with the genetic plymorphisms was found, a posible influence of selection in exon 12 is suggested which may influence in other behavioral characteristics.

El temperamento en bovinos se define como el comportamiento en respuesta a la manipulación humana y está influenciado por el sistema simpático adrenal. El gen DBH (Dopamina beta hidroxilasa) bovino está ubicado en el cromosoma 11 y codifica para la Dopamina beta hidroxilasa (DBH), enzima indispensable para la síntesis de este neurotransmisor. Se han identificado polimorfismos de nucleótido simple en el exón 12, posiblemente asociados a cambios en el temperamento en bovinos. El objetivo de este estudio fue encontrar polimorfismos en dicha región y asociarlos con rasgos de temperamento en las razas Blanco orejinegro (BON - Bos taurus taurus), de lidia (Bos taurus taurus) y brahman (Bos taurus indicus). Se utilizaron 80 individuos para evaluar comportamiento en brete (CB) y velocidad de salida (VS), y en 52 de ellos se secuenció un fragmento de 702 pb en el exón 12 del gen identificando 22 haplotipos. El menor número de haplotipos (4), la menor diversidad nucleotídica (0,0012±0,0011) y el mayor número de loci fijos se presentaron en bovinos de Lidia. Hubo moderada diferenciación entre las poblaciones con la menor distancia genética (FST=0,03309) presente entre las razas Bos taurus. Se presentaron diferencias (p <0,05) en VS, siendo ésta menor en machos BON que en Brahman (1,45±0,61 y 2,02±0,74 respectivamente) y en hembras Brahman que en hembras de Lidia (1,05±0,58 y 2,23±0,80 respectivamente). Aunque no se presentó asociación con los polimorfismos genéticos encontrados, se sugiere una posible influencia de fuerzas de selección en el exón 12 que podría influir en otras características comportamentales.

O temperamento em bovinos se define como o comportamento em resposta a manipulação humana e está influenciado pelo sistema simpático adrenal. O gene DBH bovino está localizado no cromossomo 11 e codifica para a dopamina beta hidroxilase (DBH), enzima indispensável para a síntese de este neurotransmissor. Tem se identificado polimorfismos de nucleotídeo simples no éxon 12, possivelmente associados a mudanças no temperamento em bovinos. O objetivo de este estudo foi buscar possíveis polimorfismos no éxon 12 do gene DBH e avaliar sua associação com características de temperamento nas raças Blanco Orejinegro (BON - Bos taurus taurus), de Lídia (Bos taurus taurus e zebu Brahman (Bos taurus indicus). Se utilizaram 80 indivíduos para avaliar o comportamento no curral (CB) e velocidade de saída (VS). Em 52 deles sequenciou-se um fragmento de 702 pb no éxon 12 do gene DBH identificando 22 haplotipos. O menor número de haplótipo (4), a menor diversidade nucleotídica (0,0012±0,0011) e o maior número de loci fixos apresentaram-se em bovinos de Lídia. Houve moderada diferenciação entre as populações com a menor distancia genética (FST=0,03309) presente entre as raças Bos Taurus. Apresentaram-se diferenças (p <0,05) em VS, sendo esta menor em machos BON que em Brahman (1,45±0,61 e 2,02±0,74 respectivamente) e em fêmeas Brahman que de Lídia (1,05±0,58 y 2,23±0,80 respectivamente). Ainda que não se apresentou associação com os polimorfismos genéticos encontrados, sugere-se uma possível influência de forças de seleção no éxon 12 que poderia influenciar em outras características comportamentais..

Estudo das alterações na expressão gênica dos ependimomas / Study of gene expression alterations in ependymomas

Ependimomas são tumores gliais raros. Podem ser encontrados em qualquer localização do sistema nervoso central e, apesar de histologia similar, parecem apresentar alterações genômicas distintas. As variáveis clínicas são intercorrelacionadas e, geralmente, incapazes de predizer o curso da doença. O objetivo do presente estudo foi analisar a expressão aumentada de genes e proteínas em ependimomas e correlacionar com dados clínicos dos pacientes. Foram estudados casos de pacientes com ependimoma submetidos à ressecção cirúrgica no Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo, no período entre 1996 e 2011 (33 amostras de tecido congelado para análise de expressão gênica por PCR quantitativo em tempo real e 149 amostras com tecido incluído em parafina, correspondentes a 121 casos devido a recidivas, para análise de proteína por imuno-histoquímica de tissue microarrays). As reações de imuno-histoquímica foram analisadas semiquantitativamente e graduadas com um índice de marcação calculado pelo produto da porcentagem de núcleos marcados pela intensidade de marcação. Oitenta e um casos eram adultos (média de 27,2 anos). Havia 60 casos intracranianos e 61 intramedulares, dos quais 10 eram mixopapilares, 92 grau II e 19 grau III. Ressecção completa foi possível em 62% dos casos e recidiva foi confirmada em 41,1%. Observou-se menor tempo para recidiva em crianças e tumores intracranianos, supratentoriais (p < 0,001 em ambos), histologia anaplásica e ressecções incompletas (p < 0,05 em ambos). Os seguintes genes foram selecionados em dados públicos de SAGE e literatura: ARMC3, CCND1, CHST5, DNALI1, FGFRL1, GNA13, IGF2, MSX1, NOTCH1 e RSPH3. ARMC3, RSHL3, CHST5 e DNALI1 apresentaram maiores níveis de expressão em ependimomas intramedulares (p < 0,05), e FGFRL1, NOTCH1 e CCND1 nos casos supratentoriais (p < 0,01). IGF2 apresentou maiores níveis de expressão em crianças e CHST5 em adultos (p < 0,05 em ambos). Foram observados maiores níveis de expressão de FGFRL1...

Ependymomas are rare glial cell-derived tumors. They can be found in any central nervous system localization and despite the histological similarity, they seem to display distinct genomic abnormalities. Clinical variables are intercorrelated and they are usually unable to predict the disease course. We aimed to analyze increased gene and protein expression in ependymomas and to correlate with patients' clinical data. We studied patients with ependymoma submitted to surgical resections at Hospital das Clinicas, University of São Paulo, from 1996 to 2011 (33 fresh-frozen samples for gene expression analysis by quantitative real-time PCR and 149 formalin-fixed, paraffin-embedded samples, relative to 121 patients due to relapses, for protein analysis by tissue microarray immunohistochemistry). Immunohistochemical reactions were analyzed semi-quantitatively and scored with a labeling index (LI) calculated as the product of the percentage of the positively stained nuclei by the intensity of staining. Eighty-one cases were adults (mean 27.2 years). There were 60 intracranial and 61 spinal cases, of which 10 tumors were myxopapillary, 92 were grade II and 19 were grade III. Gross total resection was achieved in 62% of cases and relapse was confirmed in 41.4% of cases. We observed a shorther time to relapse in children and supratentorial intracranial tumor localization (p<0.001 for both), anaplastic histology and incomplete resections (p<0.05 for both). The following genes were selected based on public SAGE database and literature: ARMC3, CCND1, CHST5, DNALI1, FGFRL1, GNA13, IGF2, MSX1, NOTCH1 and RSPH3. ARMC3, RSHL3, CHST5 and DNALI1 presented higher expression levels in intramedullary ependymomas (p < 0.05) and FGFRL1, NOTCH1 and CCND1 in supratentorial cases (p < 0.01). IGF2 presented higher expression levels in pediatric cases and CHST5 in adults cases (p < 0.05 in both). Higher expression levels of FGFRLI1 (p < 0.05), CCND1 and IGF2...

Expressão gênica da família das lisil oxidases e papel funcional de LOX em astrocitomas / Gene expression of lysyl oxidase family and functional role of LOX in astrocytomas

O desenvolvimento e invasão de tumores cerebrais primários são diretamente influenciados pela matriz extracelular. Considerando que lisil oxidase (LOX) e os demais membros da família das lisil oxidases (LOXL1, LOXL2, LOXL3 e LOXL4) apresentam complexidade tanto estrutural quanto funcional e estão envolvidos em processos biológicos vitais, como motilidade celular, sinalização celular e regulação gênica, a desregulação da expressão destas proteínas pode levar à gênese e progressão tumoral. O presente trabalho teve como objetivos avaliar os níveis de expressão dos genes que codificam todos os membros da família das lisil oxidases em astrocitomas de diferentes graus de malignidade e correlacionar com a expressão de BMP1 e HIF1A, mutação de IDH1 e tempo de sobrevida total dos pacientes. Adicionalmente, as expressões das proteínas codificadas por estes genes foram também realizadas, além de um estudo funcional in vitro do papel de LOX em astrocitomas. A análise da expressão dos genes foi realizada por PCR quantitativa em tempo real numa série de 153 astrocitomas e 22 amostras de tecido cerebral não neoplásico. A expressão proteica foi conduzida por imuno-histoquímica em amostras de astrocitomas. O silenciamento da expressão de LOX foi realizado em linhagens celulares de glioblastoma humano U87MG e A172 transfectadas com o siRNA para os ensaios funcionais. A expressão de todos os genes (LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, BMP1 e HIF1A) aumentou com o grau de malignidade dos astrocitomas, com maiores níveis nos casos de glioblastoma. Foi encontrada uma correlação positiva nos valores de expressão dos genes principalmente nos glioblastomas. Somente a expressão de LOXL3 teve um impacto na sobrevida dos casos com GBM. Pacientes com maior expressão apresentaram maior sobrevida em relação aos com menor expressão de LOXL3. Os casos de astrocitoma grau II com mutação de IDH1 apresentaram menor expressão de LOXL1 e de LOXL4 quando comparados com os casos sem mutação. Os casos...

The development and invasion of primary brain tumors are directly influenced by the extracellular matrix. Considering that lysyl oxidase (LOX) and other lysyl oxidase family members (LOXL1, LOXL2, LOXL3 e LOXL4) have both structural and functional complexity and that they are involved in vital biological processes such as cell motility, cell signaling and gene regulation, a deregulation of these proteins can lead to the genesis and tumor progression. This study aimed to evaluate the expression levels of genes that code for the lysyl oxidase family members in astrocytomas of different malignant grades and to correlate to the expression of BMP1 and HIF1A, IDH1 mutation and overall patients' survival. Moreover, protein expression coded by these genes was also analyzed, besides an in vitro functional study of LOX role in astrocytomas. Gene expression analysis was performed by quantitative real-time PCR in a series of 153 astrocytomas and 22 samples of non-neoplastic brain. Protein expression was analyzed by immunohistochemistry in astrocytoma samples. LOX knockdown was performed in cells of human glioblastoma U87MG and A172 transfected with siRNA. Expression levels of all genes (LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, BMP1 e HIF1A) increased with the malignant grade of astrocytomas, glioblastomas presenting the higher levels. Positive correlations of gene expression values were observed specially in glioblastomas. Only LOXL3 expression impacted in the overall survival of glioblastoma cases. Patients with higher expression presented longer survival time than those with lower LOXL3 expression. Astrocytoma grade II cases with IDH1 mutation presented lower LOXL1 and LOXL4 expression when compared to those cases with wild type IDH1. On the other hand, GBM cases with IDH1-mutated presented lower LOX and LOXL1 expression than GBM cases without IDH1 mutation. Protein expression levels of lysyl oxidase family members were also higher in glioblastoma samples, with both nuclear...

Genética do diabetes mellitus do tipo 2: novidades e perspectivas / Genetics of type 2 diabetes mellitus: news and perspectives

O diabetes mellitus do tipo 2 representa um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que compartilha a hiperglicemia. Fatores ambientais são considerados os principais determinantes do aumento global de sua prevalência. Entretanto, a suscetibilidade à doença é reconhecidamente o resultado de fatores genéticos complexos, e a identificação de variantes genéticas relacionadas ao diabetes tipo 2 tem sido um dos principais focos de pesquisa em diabetes relacionada à doença. Progressos em epidemiologia genética, em especial a viabilização dos estudos de mapeamento global do genoma, vêm contribuindo para isso. Esses estudos identificaram diversas variantes genéticas de suscetibilidade ao diabetes em questão, cujo impacto sobre o metabolismo humano normal e sobre a fisiopatologia dessa morbidade precisa ainda ser elucidado. Embora muito ainda tenha de ser compreendido para que essas informações tragam benefícios à prática clínica, esses conhecimentos representam novas perspectivas para o aprimoramento de abordagens preventivas e terapêuticas e para melhor compreensão da interação entre fatores genéticos e ambientais implicadas no desenvolvimento do diabetes mellitus do tipo 2.

Type 2 diabetes is a heterogeneous group of metabolic disorders sharing hyperglycemia. Environment and life style changes have a primary role in the current epidemic of this illness worldwide, but the inherent susceptibility to the disease is widely attributed to complex genetic factors. The identification of genetic variants influencing the type 2 diabetes is a major focus of research to improve understanding of the mechanisms underlying its pathogenesis. Advances in genetic epidemiology, in particular genome-wide association studies, have significantly contributed tothis. These studies identified many genetic variants associated with type 2 diabetes, whose impact on normal human metabolism and on disease should still be elucidated. Although there is a lot to be understood before genetic information can be translated into benefits in clinical practice, this knowledge brings new perspectives to the development of improved preventative and therapeutic strategies, and to better understanding gene-environment interactions implicated in type 2 diabetes.

Association analysis between a VNTR intron 8 polymorphism of the dopamine transporter gene (SLC6A3) and obsessive- compulsive disorder in a Brazilian sample

Family, twin and segregation analysis have provided evidences that genetic factors are implicated in the susceptibility for obsessive-compulsive disorder (OCD). Several lines of research suggest that the dopaminergic system may be involved in the pathophysiology of OCD. Thus, the aim of the present study was to investigate a possible association between a polymorphism located in intron 8 of the dopamine transporter gene (SLC6A3) and OCD in a Brazilian sample composed by 208 patients and 865 healthy controls. No statistically differences were observed in allelic and genotype distributions between cases and controls. No association was also observed when the sample was divided according to specific phenotypic features such as gender, presence of tic disorders co-morbidity and age at onset of obsessive-compulsive symptoms (OCS). Our results suggest that the intron 8 VNTR of the SLC6A3 investigated in this study is not related to the susceptibility for OCD in our Brazilian sample.

Estudos de família, gêmeos e de segregação têm demonstrado que fatores genéticos estão envolvidos na susceptibilidade para o desenvolvimento do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Várias linhas de pesquisa sugerem que o sistema dopaminérgico possa estar envolvido na fisiopatologia do TOC. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar uma possível associação entre o polimorfismo localizado no intron 8 do gene do transportador da dopamina (SLC6A3) e o TOC em uma amostra brasileira composta por 208 pacientes e 865 controles sadios. Nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada nas distribuições alélicas e genotípicas entre os grupos de pacientes e controles. Nenhuma associação também foi observada quando as amostras foram divididas de acordo com características fenotípicas específicas, tais como gênero, presença de co-morbidade com tiques e idade de início dos sintomas obsessivo-compulsivo (SOC). Nossos resultados sugerem que o VNTR do intron 8 investigado neste estudo não está relacionado com o TOC na nossa amostra brasileira.

Associação entre HLA e leucemia em uma população brasileira de etnia mista / Association between HLA and leukemia in a mixed Brazilian population

OBJETIVOS: O objetivo deste estudo foi investigar a freqüência de antígenos HLA Classe I e de alelos HLA Classe II em 164 pacientes com vários tipos de leucemias: 35 pacientes com LLA (leucemia linfóide aguda), 50 com LMA (leucemia mielóide aguda) e 78 com LMC (leucemia mielóide crônica). MÉTODOS: A tipagem HLA Classe I foi realizada por microlinfocitotoxicidade e a de Classe II por PCR-SSP (polymerase chain reaction - sequence specific of primers), ambas da One Lambda (Canoga Park, CA, US). RESULTADOS: Em pacientes com LLA, as freqüências das variantes HLA-B45 e HLA-B56 foram maiores (P = 0,02; OR = 3,13; 95 por centoIC = 0,94-10,44; P = 0,03; OR = 3,61; 95 por centoIC = 0,47-27,64, respectivamente), quando comparadas com controles. Nos pacientes com LMA, a freqüência de HLA-B7 (P = 0,01; OR = 2,41; 95 por centoIC = 1,25-4,67) foi maior que em controles. A presença de HLA-B45 (P= 0,01; OR = 3,29; 95 por centoIC = 1,46-7,40) e de HLA-DRB1*04 (P = 0,002; OR = 2,17; 95 por centoIC = 1,36-3,46) e HLA-DRB1*08 (P = 0,004; OR = 2,36; 95 por centoIC = 1,34-4,16) foi associada ao maior risco de desenvolver LMC. CONCLUSÃO: Nossos resultados sugerem que variantes HLA conferem susceptibilidade a algumas formas de leucemia e podem prover novas ferramentas para a investigação da genética e etiologia desta doença.

OBJECTIVE: The main purpose of this study was to investigate the class I HLA antigens and class II HLA allele frequencies in 164 patients with leukemia: 35 patients with ALL (acute lymphoid leukemia), 50 with AML (acute myeloid leukemia) and 78 with CML (chronic myeloid leukemia). METHODS: The genotyping of class I HLA was performed by microlymphocytotoxicity and of class II by PCR-SSP (polymerase chain reaction - sequence specific of primers) (One Lambda, Canoga Park, CA, USA). RESULTS: In patients with LLA, frequencies of HLA-B45 and HLA-B56 were higher (P = 0.02; OR = 3.13; 95 percentIC = 0.94-10.44; P = 0.03; OR = 3.61; 95 percentIC = 0.47-27.64, respectively), than in controls. In patients with AML, the frequency of HLA-B7 (P = 0.01; OR = 2.41; 95 percentIC = 1.25-4.67) was higher than in controls. The presence of HLA-B45 (P= 0.01; OR = 3.29; 95 percentIC = 1.46-7.40), HLA-DRB1*04 (P = 0.002; OR = 2.17; 95 percentIC = 1.36-3.46) and HLA-DRB1*08 (P = 0.004; OR = 2.36; 95 percentIC = 1.34-4.16) was associated to increased risk of CML developing. CONCLUSION: Our results suggest that variants of HLA confer susceptibility to the same forms of leukemia, and could provide new tools for the investigation of genetics and etiology of this disease.